Информация Бензодизаепины: как они влияют на здоровье и организм человека?

В течение двенадцати лет (1982–1994) я руководил клиникой отмены бензодиазепинов для людей, желающих отказаться от транквилизаторов и снотворных. Многому из того, что я знаю по этому предмету, меня научили эти храбрые и многострадальные мужчины и женщины. Слушая истории более 300 «пациентов» и внимательно следя за их прогрессом (еженедельно, а иногда и изо дня в день), я постепенно узнал, что влечет за собой длительное употребление бензодиазепинов и последующую отмену.

Большинство людей, посещавших клинику, принимали бензодиазепины, прописанные врачами, в течение многих лет, иногда более 20 лет. Они хотели остановиться, потому что плохо себя чувствовали. Они поняли, что лекарства, хотя и были эффективными при первом назначении, теперь могут вызывать у них недомогание. У них было много симптомов, как физических, так и психических. Некоторые были подавлены и/или тревожны; у некоторых были «раздражительный кишечник», сердечные или неврологические жалобы. Многие из них прошли стационарное обследование с полным желудочно-кишечным, кардиологическим и неврологическим обследованием (почти всегда с отрицательными результатами). Некоторым людям сказали (ошибочно), что у них рассеянный склероз. Некоторые потеряли работу из-за повторяющихся болезней.

Опыт этих пациентов с тех пор был подтвержден во многих исследованиях тысячами пациентов, посещавших группы поддержки транквилизаторов в Великобритании и других частях Европы, а также людьми, тщетно ищущими помощи в США. Интересно, что сами пациенты, а не медики, первыми осознали, что длительное употребление бензодиазепинов может вызвать проблемы.

ОБ ЭТОЙ ГЛАВЕ

Некоторые читатели могут решить сразу перейти к главе, посвященной отмене бензодиазепинов ( глава II ). Однако тем, кто хочет понять симптомы и методы отмены (и, следовательно, лучше справляться с процессом отмены), рекомендуется сначала ознакомиться с тем, что бензодиазепины делают в организме, как они действуют, как организм приспосабливается к хроническому использованию и почему возникают симптомы абстиненции. Эти вопросы обсуждаются в этой главе.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Потенция.
Доступно большое количество бензодиазепинов ( таблица 1 ). Существуют серьезные различия в эффективности разных бензодиазепинов, поэтому эквивалентные дозы различаются в 20 раз. Например, 0,5 миллиграмма (мг) алпразолама (ксанакса) примерно эквивалентны 10 мг диазепама (валиума). Таким образом, человек, принимающий 6 мг алпразолама в день (доза, которую нередко назначают в США), принимает примерно 120 мг диазепама, что является очень высокой дозой. Эти различия в силе не всегда полностью осознавались врачами, и некоторые не соглашались с приведенными здесь эквивалентами. Тем не менее, люди, принимающие сильнодействующие бензодиазепины, такие как алпразолам, лоразепам (Ативан) или клоназепам (Клонопин), как правило, используют относительно большие дозы. Эта разница в эффективности важна при переходе с одного бензодиазепина на другой, например, при переходе на диазепам во время отмены, как описано в следующей главе .

Скорость устранения. Бензодиазепины также заметно различаются по скорости, с которой они метаболизируются (в печени) и выводятся из организма (с мочой) ( таблица 1 ). Например, «период полувыведения» (время, необходимое для падения концентрации в крови до половины исходного значения после однократного приема) триазолама (Хальцион) составляет всего 2–5 часов, тогда как период полувыведения диазепама составляет 20–20 часов. 100 часов, а активного метаболита диазепама (десметилдиазепама) — 36-200 часов. Это означает, что половина активных продуктов диазепама все еще находится в кровотоке в течение 200 часов после однократного приема. Очевидно, что при многократном ежедневном приеме происходит накопление и в организме могут накапливаться высокие концентрации (главным образом, в жировых тканях). Как показано в Таблице 1 , между людьми существуют значительные различия в скорости метаболизма бензодиазепинов.​

Таблица 1. БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И ПОХОЖИЕ ПРЕПАРАТЫ 5

Бензодиазепины 5Период полувыведения (часы) 1
[активный метаболит]
Рыночная цель 2Примерно эквивалентные
пероральные дозы (мг) 3
Алпразолам (Ксанакс)6-12а0,5
Бромазепам (Лексотан, Лексомил)10-20а5-6
Хлордиазепоксид (Либриум)5–30 [36–200]а25
Клобазам (Фризиум)12-60а, е20
Клоназепам (Клонопин, Ривотрил)18-50а, е0,5
Клоразепат (Транксен)[36-200]а15
Диазепам (валиум)20–100 [36–200]а10
Эстазолам (ПроСом)10-24час1-2
Флунитразепам (Рогипнол)18–26 [36–200]час1
Флуразепам (Далмане)[40-250]час15-30
Хазепам (Паксипам)[30-100]а20
Кетазолам (Анксон)30–100 [36–200]а15-30
Лопразолам (Дормонокт)6-12час1-2
Лоразепам (Ативан)10-20а1
Лорметазепам (Ноктамид)10-12час1-2
Медазепам (Нобриум)36-200а10
Нитразепам (Могадон)15-38час10
Нордазепам (Нордаз, Калмдэй)36-200а10
Оксазепам (Серакс, Серенид, Серепакс)4-15а20
Празепам (Центракс)[36-200]а10-20
Квазепам (Дорал)25-100час20
Темазепам (Ресторил, Нормисон, Эвгипнос)8-22час20
Триазолам (Хальцион)2час0,5
Небензодиазепины с аналогичными эффектами 4,5
Залеплон (Соната)2час20
Золпидем (Амбиен, Стилнокт)2час20
Зопиклон (Зимован, Имоване)5-6час15
Эзопиклон (Лунеста)6 (9 у пожилых)час3
  1. Период полувыведения: время, необходимое для снижения концентрации в крови до половины максимального значения после однократного приема. Период полувыведения активного метаболита указан в квадратных скобках. Это время может значительно различаться у разных людей.​

  2. Цель рынка: хотя все бензодиазепины обладают схожим действием, они обычно продаются как анксиолитики (а), снотворные средства (з) или противосудорожные средства (д).​

  3. Эти эквиваленты не согласуются с эквивалентами, используемыми некоторыми авторами. Они твердо основаны на клиническом опыте, но могут различаться у разных людей.​

  4. Эти препараты химически отличаются от бензодиазепинов, но оказывают такое же воздействие на организм и действуют по тем же механизмам.​

  5. Все эти препараты рекомендуются только для кратковременного применения (максимум 2-4 недели).​
Продолжительность эффектов. Скорость выведения бензодиазепина, очевидно, важна для определения продолжительности его действия. Однако продолжительность кажущегося действия обычно значительно меньше периода полувыведения. Заметные эффекты большинства бензодиазепинов обычно проходят в течение нескольких часов. Тем не менее, пока они присутствуют, лекарства продолжают оказывать едва заметное воздействие на организм. Эти эффекты могут проявиться при продолжении применения или проявиться как симптомы абстиненции при уменьшении дозы или прекращении приема препарата.

Терапевтическое действие бензодиазепинов. Независимо от их эффективности, скорости выведения или продолжительности воздействия, действие всех бензодиазепинов на организм практически одинаково. Это справедливо независимо от того, продаются ли они как анксиолитики, снотворные или противосудорожные средства ( таблица 1 ). Все бензодиазепины оказывают пять основных эффектов, которые используются в терапии: анксиолитическое, снотворное, миорелаксантное, противосудорожное и амнестическое (нарушение памяти) ( таблица 2 ).

Таблица 2. ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ( ПРИ КРАТКОСРОЧНОМ ПРИМЕНЕНИИ)

ДействиеКлиническое использование
Анксиолитик – снятие тревоги.- Тревожно-панические расстройства, фобии.
Гипнотик – улучшение сна.- Бессонница
Миорелаксант – миорелаксация- мышечные спазмы, спастические расстройства.
Противосудорожное средство - купирование припадков, судорог.- Приступы при отравлениях лекарствами, некоторых формах эпилепсии.
Амнезия – ухудшение кратковременной памяти.- Премедикация перед операциями, седация при
малых хирургических вмешательствах.
Другие клинические применения, использующие комбинированные эффекты:
  • Детоксикация алкоголя
  • Острый психоз с повышенной возбудимостью и агрессивностью.
Эти действия, оказываемые различными бензодиазепинами в несколько разной степени, придают препаратам некоторые полезные лечебные свойства. Лишь немногие препараты могут конкурировать с ними по эффективности, быстрому началу действия и низкой острой токсичности. При краткосрочном применении бензодиазепины могут быть ценными, а иногда даже спасательными в широком спектре клинических состояний, как показано в Таблице 2 . Почти все недостатки бензодиазепинов возникают в результате длительного применения (регулярного применения в течение более нескольких недель). Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании в 1988 году рекомендовал, чтобы бензодиазепины применялись в течение краткосрочного периода (только 2-4 недели).

Механизмы действия. Любой, кто пытается отказаться от бензодиазепинов, знает, что помимо терапевтического действия эти препараты оказывают глубокое воздействие на разум и тело. Прямо или косвенно бензодиазепины фактически влияют почти на все аспекты функции мозга. Для тех, кто хочет знать, как и почему, следует краткое объяснение механизмов, посредством которых бензодиазепины способны оказывать столь широко распространенное воздействие.

Все бензодиазепины действуют путем усиления действия природного химического вещества мозга, ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). ГАМК — это нейромедиатор, агент, который передает сообщения от одной клетки мозга (нейрона) к другой. Сообщение, которое передает ГАМК, является тормозящим: оно сообщает нейронам, с которыми контактирует, о необходимости замедлить или прекратить возбуждение. Поскольку около 40% миллионов нейронов по всему мозгу реагируют на ГАМК, это означает, что ГАМК оказывает общее успокаивающее действие на мозг: в некотором смысле это естественное снотворное и транквилизатор для организма. Это естественное действие ГАМК усиливается бензодиазепинами, которые, таким образом, оказывают дополнительное (часто чрезмерное) тормозящее влияние на нейроны ( рис. 1 ).

Рис. 1. Схема механизма действия природного нейромедиатора ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) и бензодиазепинов на нервные клетки (нейроны) головного мозга.

bzcha1.jpg

(1,2) Нервный импульс вызывает высвобождение ГАМК из мест хранения на нейроне 1
(3) ГАМК высвобождается в пространство между нейронами
(4) ГАМК реагирует с рецепторами на нейроне 2; реакция позволяет ионам хлорида (Cl - ) проникать в нейрон
(5). Этот эффект тормозит дальнейшее продвижение нервного импульса
(6,7). Бензодиазепины реагируют с бустерным местом на рецепторах ГАМК
(8) Это действие усиливает ингибирующее действие ГАМК; текущий нервный импульс может быть полностью заблокирован


ГАМК посылает свое тормозящее сообщение с помощью умного электронного устройства. Его реакция со специальными участками (ГАМК-рецепторами) на внешней стороне принимающего нейрона открывает канал, позволяющий отрицательно заряженным частицам (ионам хлора) проходить внутрь нейрона. Эти отрицательные ионы «перезаряжают» нейрон, делая его менее чувствительным к другим нейротрансмиттерам, которые в норме его возбуждают. Бензодиазепины также реагируют на своих особых сайтах (бензодиазепиновых рецепторах), расположенных фактически на ГАМК-рецепторе. Комбинация бензодиазепина в этом месте действует как усилитель действия ГАМК, позволяя большему количеству ионов хлора проникать в нейрон, делая его еще более устойчивым к возбуждению. Различные подтипы бензодиазепиновых рецепторов имеют несколько разное действие. Один подтип (альфа 1) отвечает за седативный эффект, другой (альфа 2) — за противотревожный эффект, а альфа 1 и альфа 2, а также альфа 5 — за противосудорожный эффект. Все бензодиазепины в большей или меньшей степени сочетаются со всеми этими подтипами и усиливают активность ГАМК в мозге.

В результате усиления ингибирующей активности ГАМК, вызванного бензодиазепинами, снижается выработка мозгом возбуждающих нейротрансмиттеров, в том числе норадреналина (норадреналина), серотонина, ацетилхолина и дофамина. Такие возбуждающие нейротрансмиттеры необходимы для нормальной активности, памяти, мышечного тонуса и координации, эмоциональных реакций, секреции желез внутренней секреции, контроля частоты сердечных сокращений и артериального давления, а также множества других функций, все из которых могут нарушаться бензодиазепинами. Другие бензодиазепиновые рецепторы, не связанные с ГАМК, присутствуют в почках, толстой кишке, клетках крови и коре надпочечников, и на них также могут влиять некоторые бензодиазепины. Эти прямые и косвенные действия ответственны за хорошо известные побочные эффекты дозирования бензодиазепинов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

Передозировка.
Передозировка — это дозозависимое расширение седативного/снотворного действия бензодиазепинов. Симптомы включают сонливость, плохую концентрацию, нарушение координации, мышечную слабость, головокружение и спутанность сознания. Когда бензодиазепины принимаются на ночь в качестве снотворного, седативный эффект может сохраняться на следующий день в виде «похмельного» эффекта, особенно при приеме медленно выводимых препаратов ( таблица 1 ). Однако толерантность к седативному эффекту обычно развивается в течение недели или двух, и тревожные пациенты, принимающие бензодиазепины в течение дня, редко жалуются на сонливость, хотя способность здраво мыслить и некоторые функции памяти все еще могут быть нарушены.

Чрезмерная седация сохраняется дольше и более выражена у пожилых людей и может способствовать падениям и переломам. Острые состояния спутанности сознания возникали у пожилых людей даже после приема небольших доз бензодиазепинов. Передозировка бензодиазепинами способствует несчастным случаям дома и на работе, а исследования, проведенные во многих странах, показали значительную связь между употреблением бензодиазепинов и риском серьезных дорожно-транспортных происшествий. Людей, принимающих бензодиазепины, следует предупреждать о рисках, связанных с вождением автомобиля и работой с механизмами.

Лекарственное взаимодействие. Бензодиазепины оказывают аддитивное действие с другими препаратами с седативным действием, включая другие снотворные средства, некоторые антидепрессанты (например, амитриптилин [Элавил], доксепин [Адапин, Синекван]), основные транквилизаторы или нейролептики (например, прохлорперазин [Компазин], трифлуоперазин [Стелазин]), противосудорожные средства ( например, фенобарбитал, фенитоин [Дилантин], карбамазепин [Атретол, Тегретол]), седативные антигистаминные препараты (например, димедрол [Бенадрил], прометазин [Фенерган]), опиаты (героин, морфин, меперидин) и, что особенно важно, алкоголь. Пациентов, принимающих бензодиазепины, следует предупредить об этих взаимодействиях. Если седативные препараты принимаются в передозировке, бензодиазепины могут повысить риск летального исхода.

Нарушение памяти. Давно известно, что бензодиазепины вызывают амнезию, эффект, который используется, когда препараты используются в качестве премедикации перед серьезной операцией или при небольших хирургических процедурах. Потеря памяти на неприятные события – желанный эффект в таких обстоятельствах. Для этой цели используются довольно большие разовые дозы, а также внутривенно можно вводить бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам).

Пероральные дозы бензодиазепинов в диапазоне доз, применяемых при бессоннице или тревоге, также могут вызывать ухудшение памяти. Приобретение новой информации затруднено, отчасти из-за недостатка концентрации и внимания. Кроме того, препараты вызывают специфический дефицит «эпизодической» памяти, запоминания недавних событий, обстоятельств, при которых они произошли, и их последовательности во времени. Напротив, другие функции памяти (память на слова, способность запоминать номер телефона на несколько секунд и воспроизведение долговременных воспоминаний) не нарушаются. Нарушение эпизодической памяти может иногда приводить к провалам в памяти или «потемнениям». Утверждается, что в некоторых случаях такие провалы в памяти могут быть причиной нехарактерного поведения, такого как кражи в магазинах.

Бензодиазепины часто назначают при острых реакциях, связанных со стрессом. В какой-то момент они могут облегчить страдания, вызванные катастрофическими бедствиями, но если их использовать более нескольких дней, они могут помешать нормальной психологической адаптации к такой травме. В случае утраты или тяжелой утраты они могут затормозить процесс скорби, который может оставаться неразрешенным в течение многих лет. При других тревожных состояниях, включая паническое расстройство и агорафобию, бензодиазепины могут препятствовать освоению альтернативных стратегий преодоления стресса, включая когнитивно-поведенческую терапию.

Парадоксальные стимулирующие эффекты. Бензодиазепины иногда вызывают парадоксальное возбуждение с повышенной тревожностью, бессонницей, кошмарами, галлюцинациями в начале сна, раздражительностью, гиперактивным или агрессивным поведением и усилением припадков у эпилептиков. Сообщалось о приступах ярости и агрессивном поведении, включая нападения (и даже убийства), особенно после внутривенного введения, а также после перорального введения. Менее резкое увеличение раздражительности и склонности к спорам встречается гораздо чаще и часто отмечается пациентами или членами их семей. Подобные реакции аналогичны тем, которые иногда провоцирует алкоголь. Чаще всего они наблюдаются у тревожных и агрессивных людей, детей и пожилых людей. Они могут быть следствием высвобождения или подавления поведенческих тенденций, обычно подавляемых социальными ограничениями. Случаи «избиения детей», избиения жен и «избиения бабушек» приписывают бензодиазепинам.

Депрессия, эмоциональное притупление. Длительные потребители бензодиазепинов, такие как алкоголики и пациенты с зависимостью от барбитуратов, часто страдают депрессией, и депрессия может впервые появиться при длительном применении бензодиазепинов. Бензодиазепины могут как вызывать, так и усугублять депрессию, возможно, за счет снижения выработки мозгом нейротрансмиттеров, таких как серотонин и норадреналин (норадреналин). Однако тревога и депрессия часто сосуществуют, и бензодиазепины часто назначают при смешанной тревоге и депрессии. Иногда кажется, что лекарства ускоряют суицидальные тенденции у таких пациентов. Из первых 50 пациентов, посетивших мою клинику отмены ( о которой сообщалось в 1987 году ), десять приняли передозировку наркотиков, потребовавшую госпитализации, во время постоянного приема бензодиазепинов; только двое из них страдали депрессивным заболеванием до того, как им прописали бензодиазепины. Депрессия исчезла у этих пациентов после отмены бензодиазепинов, и ни один из них не подвергался дальнейшим передозировкам в течение периода наблюдения от 10 месяцев до 3,5 лет после отмены. В 1988 году Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании рекомендовал «не использовать бензодиазепины отдельно для лечения депрессии или тревоги, связанной с депрессией. У таких пациентов может спровоцироваться самоубийство».

«Эмоциональная анестезия», неспособность чувствовать удовольствие или боль, является распространенной жалобой тех, кто длительное время употребляет бензодиазепины. Такое эмоциональное притупление, вероятно, связано с тормозящим действием бензодиазепинов на активность эмоциональных центров головного мозга. Бывшие длительные потребители бензодиазепинов часто горько сожалеют об отсутствии эмоциональной реакции на членов семьи – детей, супругов или партнеров – в период, когда они принимали наркотики. Хроническое употребление бензодиазепинов может стать причиной семейной дисгармонии и даже распада брака.

Побочные эффекты у пожилых людей. Пожилые люди более чувствительны, чем молодые, к угнетающему действию бензодиазепинов на центральную нервную систему. Бензодиазепины могут вызывать спутанность сознания, ночные блуждания, амнезию, атаксию (потерю равновесия), похмелье и «псевдодеменцию» (иногда ошибочно приписываемую болезни Альцгеймера) у пожилых людей, и их следует избегать, где это возможно. Повышенная чувствительность к бензодиазепинам у пожилых людей отчасти объясняется тем, что они менее эффективно метаболизируют наркотики, чем молодые люди, поэтому действие препарата длится дольше, а при регулярном использовании легко происходит накопление препарата. Однако даже при одинаковой концентрации в крови депрессивное действие бензодиазепинов сильнее у пожилых людей, возможно, потому, что у них меньше клеток головного мозга и меньшие резервные возможности мозга, чем у молодых людей.

По этим причинам обычно рекомендуется, если бензодиазепины используются у пожилых людей, дозировка должна быть вдвое меньше рекомендованной для взрослых, а применение (как и у взрослых) должно быть только краткосрочным (2 недели). Кроме того, бензодиазепины без активных метаболитов (например, оксазепам [Серакс], темазепам [Ресторил]) переносятся лучше, чем препараты с медленно выводимыми метаболитами (например, хлордиазепоксид [Либриум], нитразепам [Могадон]). Эквивалентная эффективность различных бензодиазепинов примерно одинакова у пожилых и молодых людей ( таблица 1 ).

Побочные эффекты при беременности. Бензодиазепины проникают через плаценту и при регулярном приеме матерью на поздних сроках беременности, даже в терапевтических дозах, могут вызвать неонатальные осложнения. Плод и новорожденный метаболизируют бензодиазепины очень медленно, и значительные концентрации могут сохраняться у младенца в течение двух недель после рождения, что приводит к «синдрому вялого младенца» с расслабленными мышцами, передозировкой и невозможностью сосать грудь. Примерно через две недели могут развиться симптомы абстиненции, сопровождающиеся повышенной возбудимостью, пронзительным плачем и трудностями при кормлении.

Бензодиазепины в терапевтических дозах, по-видимому, несут небольшой риск возникновения серьезных врожденных пороков развития. Однако хроническое применение препарата матерью может ухудшить внутриутробный рост плода и замедлить развитие мозга. Растет обеспокоенность тем, что такие дети в более позднем возрасте могут быть склонны к синдрому дефицита внимания, гиперактивности, трудностям в обучении и целому ряду аутистических расстройств.

Толерантность. Толерантность ко многим эффектам бензодиазепинов развивается при регулярном применении: первоначальная доза препарата оказывает постепенно меньший эффект, и для получения первоначального эффекта требуется более высокая доза. Это часто приводило к тому, что врачи увеличивали дозировку в своих рецептах или добавляли еще один бензодиазепин, так что некоторые пациенты в конечном итоге принимали два бензодиазепина одновременно.

Однако толерантность к различным действиям бензодиазепинов развивается с разной скоростью и в разной степени. Толерантность к гипнотическим эффектам развивается быстро, и записи сна показали, что характер сна, включая глубокий сон (медленный сон) и сновидения (которые изначально подавляются бензодиазепинами), возвращаются к уровням, наблюдавшимся до лечения, через несколько недель регулярного использования бензодиазепинов. Аналогичным образом, дневные потребители лекарств от тревоги больше не чувствуют сонливости через несколько дней.

Толерантность к анксиолитическим эффектам развивается медленнее, но имеется мало доказательств того, что бензодиазепины сохраняют свою эффективность через несколько месяцев. Фактически, длительное употребление бензодиазепинов может даже усугубить тревожные расстройства. Многие пациенты обнаруживают, что симптомы тревоги постепенно усиливаются с годами, несмотря на постоянное употребление бензодиазепинов, а приступы паники и агорафобия могут появиться впервые после многих лет хронического употребления. Такое ухудшение симптомов при длительном применении бензодиазепинов, вероятно, связано с развитием толерантности к анксиолитическим эффектам, так что симптомы «отмены» возникают даже при длительном приеме препаратов. Однако толерантность может быть неполной, и хронические потребители иногда сообщают о сохраняющейся эффективности, что может быть частично связано с подавлением эффектов отмены. Тем не менее, в большинстве случаев такие симптомы постепенно исчезают после успешного снижения дозы и отмены бензодиазепинов. Среди первых 50 пациентов, посетивших мою клинику, 10 впервые развили агорафобию во время приема бензодиазепинов. Симптомы агорафобии резко уменьшились в течение года после отмены, даже у пациентов, которые были прикованы к дому, и ни один из них не был инвалидом из-за агорафобии на момент наблюдения (от 10 месяцев до 3,5 лет после отмены).

Толерантность к противосудорожному эффекту бензодиазепинов делает их непригодными для длительного контроля эпилепсии. Толерантность к двигательным эффектам бензодиазепинов может развиться до такой степени, что люди, принимающие очень большие дозы, смогут ездить на велосипеде и играть в игры с мячом. Однако полной толерантности к воздействию на память и познание, по-видимому, не происходит. Многие исследования показывают, что эти функции остаются нарушенными у хронических потребителей наркотиков и восстанавливаются медленно, хотя иногда и не полностью, после отмены.

Толерантность – это явление, которое развивается при хроническом употреблении многих наркотиков (включая алкоголь, героин, морфин и каннабис). Организм реагирует на постоянное присутствие препарата серией корректировок, направленных на преодоление его воздействия. В случае бензодиазепинов происходят компенсаторные изменения в ГАМК и бензодиазепиновых рецепторах, которые становятся менее чувствительными, в результате чего ингибирующее действие ГАМК и бензодиазепинов снижается. При этом происходят изменения во вторичных системах, контролируемых ГАМК, в результате чего активность возбуждающих нейромедиаторов имеет тенденцию к восстановлению. Толерантность к различным эффектам бензодиазепинов может различаться у разных людей - вероятно, в результате различий во внутренних неврологических и химических структурах, которые отражаются на личностных характеристиках и восприимчивости к стрессу. Развитие толерантности является одной из причин, по которой люди становятся зависимыми от бензодиазепинов, а также создает основу для синдрома отмены, описанного в следующей главе .

Зависимость. Бензодиазепины потенциально вызывают привыкание: психологическая и физическая зависимость может развиться в течение нескольких недель или месяцев регулярного или многократного употребления. Существует несколько перекрывающихся типов бензодиазепиновой зависимости.

Терапевтическая дозозависимость. Люди, которые стали зависимы от терапевтических доз бензодиазепинов, обычно имеют несколько из следующих характеристик.​

  1. Они принимали бензодиазепины в предписанных «терапевтических» (обычно низких) дозах в течение месяцев или лет.​

  2. Постепенно им стали «нуждаться» в бензодиазепинах для выполнения нормальной повседневной деятельности.​

  3. Они продолжали принимать бензодиазепины, хотя первоначальные показания к их назначению исчезли.​

  4. Им трудно прекратить прием препарата или снизить дозировку из-за симптомов абстиненции.​

  5. При приеме бензодиазепинов короткого действия ( таблица 1 ) между дозами у них развиваются симптомы тревоги или возникает тяга к следующей дозе.​

  6. Они регулярно обращаются к своему врачу, чтобы получить повторные рецепты.​

  7. Они начинают беспокоиться, если следующего рецепта нет в наличии; они могут носить таблетки с собой и могут принять дополнительную дозу перед ожидаемым стрессовым событием или ночью в чужой постели.​

  8. Возможно, они увеличили дозировку по сравнению с первоначальным рецептом.​

  9. У них могут наблюдаться симптомы тревоги, паника, агорафобия, бессонница, депрессия и усиление физических симптомов, несмотря на то, что они продолжают принимать бензодиазепины.​
Число людей во всем мире, принимающих прописанные бензодиазепины, огромно. Например, в США почти 11 процентов большого населения, опрошенного в 1990 году, сообщили об употреблении бензодиазепинов в предыдущем году. Около 2 процентов взрослого населения США (около 4 миллионов человек), по-видимому, регулярно использовали назначенные бензодиазепины снотворные или транквилизаторы в течение 5-10 лет и более. Аналогичные цифры справедливы для Великобритании, большей части Европы и некоторых стран Азии. Большая часть этих постоянных пользователей должна быть, по крайней мере в некоторой степени, зависимыми. Точное количество иждивенцев неясно; это в некоторой степени зависит от того, как определяется зависимость. Однако многие исследования показали, что 50–100 процентов людей, длительно употребляющих бензодиазепины, испытывают трудности с прекращением приема бензодиазепинов из-за симптомов абстиненции, которые описаны в главе III .

Установлена зависимость от высоких доз. Меньшая часть пациентов, которые начинают принимать прописанные бензодиазепины, начинают «требовать» все больших и больших доз. Сначала они могут убедить своих врачей увеличить размер рецептов, но, достигнув предела возможностей врача, могут связаться с несколькими врачами или отделениями больницы, чтобы получить дополнительные препараты, которые они выписывают самостоятельно. Иногда эта группа сочетает злоупотребление бензодиазепинами с чрезмерным употреблением алкоголя. Пациенты этой группы, как правило, очень тревожны, депрессивны и могут иметь личностные трудности. У них может быть в анамнезе другое злоупотребление седативными средствами или алкоголем. Обычно они не употребляют запрещенные наркотики, но могут получить «уличные» бензодиазепины, если другие источники не помогут.

Рекреационное злоупотребление бензодиазепинами . Рекреационное использование бензодиазепинов становится растущей проблемой. Большая часть (30–90 процентов) лиц, злоупотребляющих наркотиками во всем мире, также употребляют бензодиазепины. Бензодиазепины используются в этом контексте для усиления эффекта, получаемого от запрещенных наркотиков, особенно опиатов, и для облегчения симптомов отмены других наркотиков (опиатов, барбитуратов, кокаина, амфетаминов и алкоголя). Люди, которым давали бензодиазепины во время алкогольной детоксикации, иногда становятся зависимыми от бензодиазепинов и могут злоупотреблять незаконно полученными бензодиазепинами, а также вновь возвращаться к употреблению алкоголя. Иногда высокие дозы бензодиазепинов используются отдельно для достижения «кайфа».

В различных странах сообщалось о рекреационном использовании диазепама, алпразолама, лоразепама, темазепама, триазолама, флунитразепама и других. Обычно препараты принимаются перорально, часто в дозах, значительно превышающих те, которые используются терапевтически (например, 100 мг диазепама или его эквивалента в день), но некоторые потребители вводят бензодиазепины внутривенно. У потребителей высоких доз развивается высокая степень толерантности к бензодиазепинам, и, хотя они могут принимать эти препараты с перерывами, у некоторых развивается зависимость. Детоксикация этих пациентов может представлять трудности, поскольку реакции отмены могут быть тяжелыми и включать судороги.

Нынешняя популяция рекреационных потребителей может быть относительно небольшой, возможно, одна десятая часть тех, кто принимает долгосрочные предписанные терапевтические дозы, но, вероятно, составляет несколько сотен тысяч в США и Западной Европе и, похоже, увеличивается. Удручающе думать, что чрезмерное назначение бензодиазепинов медицинскими работниками, приведшее к их присутствию во многих семьях, сделало их легко доступными и, несомненно, способствовало их проникновению на рынок незаконных наркотиков. Нынешними источниками незаконных потребителей являются поддельные рецепты, кражи из аптек или незаконный импорт.

Социально-экономические издержки длительного употребления бензодиазепинов. Социально-экономические издержки нынешнего высокого уровня длительного употребления бензодиазепинов значительны, хотя их трудно оценить количественно. Большинство из них были упомянуты выше и суммированы в Таблице 3 . Эти последствия можно было бы свести к минимуму, если бы были сокращены назначения бензодиазепинов длительного действия. Тем не менее, многие врачи продолжают прописывать бензодиазепины, и пациенты, желающие отказаться от них, получают мало советов или поддержки о том, как это сделать. В следующей главе представлена практическая информация о синдроме отмены, которая, как мы надеемся, будет полезна как длительным потребителям бензодиазепинов, так и их врачам.​
 
Сверху